Einer Gruppe sächsischer Adeliger, darunter die erste Äbtissin Gerswida und Altfrid, Bischof von Hildesheim, wird heute die Gründung der religiösen Gemeinschaft um 850 zugeschrieben. Die wertvollen Reliquien der Heiligen Cosmas und Damian brachte Altfrid vermutlich aus Rom mit. Er fand in der Essener Stiftskirche seine letzte Ruhestätte.
Die Stiftsfrauen waren adeliger Abkunft und wurden mitunter schon im Kindesalter in das Stift aufgenommen. Sie konnten das Stift jederzeit verlassen, etwa um zu heiraten. Zu ihren Aufgaben zählte vor allem das Totengedenken. Das Stift war aber auch eine Bildungseinrichtung und besaß neben einer bedeutenden Bibliothek ein eigenes Skriptorium (Schreibwerkstatt). Fast 50 Äbtissinnen sind überliefert, die dem Konvent vorstanden bzw. später Essen als Fürstäbtissinnen regierten. Adelige und königliche Schenkungen, vor allem an reichem Grundbesitz, bildeten die wirtschaftliche Grundlage und den Kernbereich des Stiftsgebietes. Die Äbtissinnen Hadwigis, Agana, Ida, Mathilde, Sophia und Theophanu stammten aus dem sächsischen Kaiserhaus und sorgten für eine politische, wirtschaftliche und kulturelle Blütezeit, in der die ottonischen Bauteile der Stiftskirche und kostbare Werke der Goldschmiedekunst sowie des Bronzegusses entstanden (heute zu sehen in Dom und Domschatz-kammer). Otto der Große bestätigte der Gemeinschaft den Status als Reichsstift. 1073 gründete die Essener Äbtissin Svanhild das Frauenstift Stoppenberg, das wie das Stift Rellinghausen für den niederen Adel bestimmt war.
Die Kölner Erzbischöfe versuchten wiederholt, ihren Einfluss auf das Essener Gebiet auszudehnen. 1225 eskalierten die Ereignisse in der Ermordung des Erzbischofs Engelbert von Berg durch den Essener Stiftsvogt Friedrich von Isenberg. Ganze dreimal belastete das Macht-streben der Nachbarn die Essener Äbtissinnenwahl. Es wurden Gegenäbtissinnen gekürt. Beim Zweiten Äbtissinnenstreit 1426-28, der zunächst in Rom entschieden wurde, artete der Zwist in handfeste kriegerische Auseinandersetzungen aus, beim dritten Streit gingen 1493 Teile von Schloß Borbeck in Flammen auf.
Die aufstrebende Stadt Essen, die 1244 eine erste Stadtmauer baute, versuchte sich ab 1336 von der Stiftsherrschaft zu befreien. Kaiser Karl IV. stellte widersprüchliche Urkunden aus, die mal der Äbtissin ihren Herrschaftsanspruch und mal der Stadt ihre Reichsfreiheit bestätigten. Ab 1568 prozessierten Stadt und Stift vor dem Reichskammergericht. Der Prozess dauerte über 100 Jahre, ohne die Angelegenheit befriedigend zu klären. Mit dem Westfälischen Frieden wurde die konfessionelle Spaltung (Stadt protestantisch, Stift und Stiftsgebiet katholisch) festzementiert.
Im 18. Jahrhundert galt Essen als vornehmstes Frauenstift des Heiligen Römischen Reiches. Die letzte Fürstäbtissin Maria Kunigunde von Sachsen und Polen, eine Enkelin Augusts des Starken und Josephs I. von Österreich, unterstützte maßgeblich die im nördlichen Stiftsgebiet einsetzende Eisenverhüttung. 1794 musste sie vor den französischen Revolutionstruppen fliehen und beschloss ihr Leben als „Rentnerin“ mit einer jährlichen Abfindung von 20.000 Reichstalern. Als Folge des zwischen Preußen und Frankreich geschlossenen Friedens von Lunéville annektierte Preußen 1802 das Stiftsgebiet mit seinen etwa 13.000 Einwohnern.